Триномия инструкция по применению
Состав
Фармакологические свойства
Показания Триномия
Применение Триномия
Противопоказания
Побочные эффекты
Особые указания
Взаимодействия
Передозировка
Условия хранения
Состав
Кислота ацетилсалициловая - 100 мг

Аторвастатин - 20 мг

Рамиприл - 5 мг

Фармакологические свойства
фармакодинамика. Ацетилсалициловая кислота. Ацетилсалициловая кислота необратимо ингибирует агрегацию тромбоцитов. Это влияние на тромбоциты обусловлено ацетилированием ЦОГ. Это необратимо ингибирует синтез тромбоксана А2 (который стимулирует агрегацию тромбоцитов и оказывает сосудосуживающее действие) в тромбоцитах. Этот эффект является постоянным и обычно проявляется на протяжении всей 8-дневной продолжительности жизни тромбоцитов.
Ацетилсалициловая кислота также подавляет синтез простациклина (простагландина, ингибирует агрегацию тромбоцитов, но оказывает сосудорасширяющее действие) в эндотелиальных клетках кровеносных сосудов. Этот эффект носит временный характер. После того, как ацетилсалициловая кислота выводится из крови, ядросодержащие эндотелиальные клетки вновь начинают синтезировать простациклин. В результате одна низкая суточная доза ацетилсалициловой кислоты (<100 мг/сут) вызывает ингибирование тромбоксана А2 в тромбоцитах без существенного влияния на синтез простациклина.
Ацетилсалициловая кислота относится к группе кислотообразующих НПВП с обезболивающими, жаропонижающими и противовоспалительными свойствами. Механизм их действия заключается в необратимом ингибировании ферментов ЦОГ, которые участвуют в синтезе простагландинов. Более высокие дозы ацетилсалициловой кислоты применяют для лечения легкой и умеренной боли, повышенной температуры тела, а также для лечения острых и хронических воспалительных заболеваний, таких как ревматоидный артрит.
Экспериментальные данные показали, что в случае одновременного применения с низкими дозами ацетилсалициловой кислоты ибупрофен может угнетать агрегацию тромбоцитов. В исследовании, в ходе которого сравнивали эффект однократного приема ибупрофена 400 мг за 8 ч до или за 30 мин до приема 81 мг ацетилсалициловой кислоты (в форме таблетки с немедленным высвобождением), наблюдалось снижение влияния ацетилсалициловой кислоты на формирование тромбоксана или агрегацию тромбоцитов. Однако эти данные ограничены, поскольку существует неопределенность относительно экстраполяции этих данных на клиническую практику. Поэтому нет соответствующего заключения о регулярном использовании ибупрофена, а данные относительно соответствующего клинического эффекта, который может считаться связанным с эпизодическим применением ибупрофена, отсутствуют.
Аторвастатин. Аторвастатин является селективным конкурентным ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы — фермента, определяющего скорость преобразования 3-гидрокси-3-метил-глутарил-коэнзима А в мевалонат, который является предшественником стеролов, в частности ХС. ТГ и ХС в печени встраиваются в молекулы ЛПОНП, поступают в плазму крови и транспортируются к периферическим тканям. ЛПНП образуется из ЛПОНП и катаболизируется, главным образом, путем взаимодействия с высокоаффинными рецепторами ЛПНП (ЛПНП-рецепторы).
Аторвастатин снижает уровень ХС в плазме крови и концентрации липопротеинов в плазме крови путем угнетения ГМГ-КоА-редуктазы, а впоследствии — биосинтеза ХС в печени, а также увеличивает количество печеночных рецепторов ЛПНП на поверхности клеток, что приводит к усилению захвата и катаболизма ЛПНП.
Аторвастатин снижает образование ЛПНП и количество частиц ЛПНП. Аторвастатин вызывает выраженное и длительное повышение активности рецептора ЛПНП в сочетании с благоприятным изменением качества циркулирующих частиц ЛПНП. Аторвастатин эффективно снижает уровень ХС ЛПНП у пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией (группа, которая не всегда реагировала на терапию гиполипидемическими лекарственными средствами).
Аторвастатин продемонстрировал способность к снижению концентрации общего ХС (30–46%), ХС ЛПНП (41–61%), аполипопротеина В (34–50%) и ТГ (14–33%), одновременно вызывая переменное повышение концентрации ХС ЛПВП и аполипопротеина А1 в ходе исследования, в котором изучалась дозозависимость такого эффекта. Эти результаты согласуются с данными больных с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, неродственными формами гиперхолестеринемии и смешанной гиперлипидемией, включая пациентов с инсулиннезависимым сахарным диабетом. Было доказано, что снижение уровней общего ХС, ХС ЛПНП и аполипопротеина В снижает риск развития сердечно-сосудистых заболеваний и смертности от этих заболеваний.
Рамиприл. Рамиприлат, активный метаболит пролекарства рамиприла, ингибирует фермент дипептидил-карбоксипептидазу I (синонимы: АПФ; киназа II). В плазме крови и тканях этот фермент катализирует превращение ангиотензина I в активное вещество сосудосуживающего действия ангиотензин II, а также распад активного вазодилататора брадикинина. Снижение образования ангиотензина II и ингибирование распада брадикинина приводит к расширению сосудов.
Поскольку ангиотензин II также стимулирует высвобождение альдостерона, рамиприлат приводит к снижению секреции альдостерона. У пациентов негроидной расы (афро-карибского происхождения) с АГ (как правило, пациенты с АГ с низким уровнем ренина), средний ответ на монотерапию ингибитором АПФ был ниже, чем у пациентов другой расы.
Гипотензивные свойства. Применение рамиприла вызывает заметное снижение периферического артериального сопротивления. Обычно почечный плазмоток и скорость клубочковой фильтрации не изменяются. Применение рамиприла у пациентов с АГ приводит к снижению АД в положении стоя и лежа, без компенсаторного повышения ЧСС. У большинства пациентов после приема однократной дозы антигипертензивное действие проявляется через 1–2 ч, а максимальный эффект — через 3–6 ч и обычно длится 24 ч. При продолжении применения рамиприла максимальный антигипертензивный эффект обычно достигается через 3–4 нед. Установлено, что при долгосрочной терапии антигипертензивный эффект поддерживается в течение 2 лет. Внезапное прекращение лечения рамиприлом не вызывает быстрого и чрезмерного рикошетного повышения АД.
Сердечная недостаточность. Как дополнение к терапии диуретиками и сердечными гликозидами, рамиприл продемонстрировал свою эффективность у пациентов с сердечной недостаточностью функциональных классов II–IV согласно классификации NYHA. Препарат оказывает благоприятное воздействие на сердечную гемодинамику (снижение давления наполнения левого и правого желудочков, снижение ОПСС, увеличение сердечного выброса и улучшение сердечного индекса). Он также снизил нейроэндокринную активацию.
Фармакокинетика. Ацетилсалициловая кислота. Ацетилсалициловая кислота метаболизируется в ее основной активный метаболит, салициловую кислоту, до, во время и после абсорбции. Метаболиты выделяются преимущественно почками. Кроме салициловой кислоты, основными метаболитами ацетилсалициловой кислоты являются конъюгат глицина салициловой кислоты (салицилмочевая кислота), глюкуронидовый эфир и сложный эфир салициловой кислоты (салицилфенол глюкуронид и салицилацил глюкуронид), а также гентизиновая кислота, образующаяся путем окисления салициловой кислоты и ее конъюгата глицина.
Абсорбция ацетилсалициловой кислоты после приема является быстрой, полной и не зависит от галеновых препаратов. Гидролиз ацетилового остатка ацетилсалициловой кислоты в определенной степени происходит при прохождении через слизистую оболочку ЖКТ. Cmax в плазме крови достигается через 10–20 мин после приема (ацетилсалициловая кислота), либо через 0,3–2 ч (общий салицилат).
Кинетика выведения салициловой кислоты в значительной степени зависит от дозы, поскольку способность метаболизировать салициловую кислоту ограничена (Т½ колеблется от 2 до 30 ч).
Т½ ацетилсалициловой кислоты составляет всего несколько минут, Т½ салициловой кислоты составляет 2 ч после приема дозы 0,5 г ацетилсалициловой кислоты, 4 ч после приема 1 г и увеличивается до 20 ч после приема однократной дозы 5 г.
Связывание с белками плазмы крови у человека зависит от концентрации; было зарегистрировано значение в диапазоне от 49 до более чем 70% (ацетилсалициловая кислота) и от 66 до 98% (салициловая кислота). Салициловая кислота оказывается в ликворе и синовиальной жидкости после приема ацетилсалициловой кислоты. Салициловая кислота проникает через плаценту и проникает в грудное молоко.
Аторвастатин. Абсорбция. Аторвастатин быстро всасывается после приема; Cmax в плазме крови достигается в течение 1–2 ч. Степень абсорбции возрастает пропорционально дозе аторвастатина. После приема биодоступность аторвастатина в форме таблеток, покрытых оболочкой, и в форме р-ра составляет 95 и 99% соответственно.
Биодоступность аторвастатина составляет около 12%, а системная доступность ингибирующей активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы — около 30%. Низкая системная доступность обусловлена пресистемным клиренсом в слизистой оболочке ЖКТ и/или печеночным пресистемным метаболизмом.
Распределение. Средний объем распределения аторвастатина составляет около 381 л. Связывание с белками плазмы крови — ≥98%.
Метаболизм. Аторвастатин метаболизируется под действием цитохрома Р450 3А4 в орто- и парагидроксилированные производные и другие продукты бета-окисления. Кроме других путей метаболизма, эти продукты далее подлежат глюкуронизации. В условиях in vitro орто- и парагидроксилированные метаболиты вызывают угнетение ГМГ-КоА-редуктазы, эквивалентное ее подавлению аторвастатином. Ингибиторное влияние препарата на ГМГ-КоА-редуктазу почти на 70% определяется активностью циркулирующих метаболитов.
Выведение. Аторвастатин выводится преимущественно с желчью после печеночного и/или внепеченочного метаболизма. Однако аторвастатин не подлежит значительной печеночной рециркуляции. Средний Т½ аторвастатина из плазмы крови человека составляет около 14 ч. Полупериод ингибиторной активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы составляет около 20–30 ч благодаря наличию активных метаболитов.
Рамиприл. Абсорбция. После приема рамиприл быстро всасывается в ЖКТ: Cmax рамиприла в плазме крови достигается в течение 1 ч. С учетом выведения с мочой степень поглощения составляет не менее 56% и существенно не зависит от наличия пищи в ЖКТ. Биодоступность активного метаболита рамиприлата после перорального приема 2,5 и 5 мг рамиприла составляет 45%.
Cmax рамиприлата, единственного активного метаболита рамиприла, достигается за 2–4 ч после приема рамиприла. После применения обычных доз рамиприла 1 раз в сутки равновесная концентрация рамиприлата в плазме крови достигается через 4 дня лечения.
Распределение. Связывание с белками плазмы крови рамиприла составляет около 73% и рамиприлата — около 56%.
Метаболизм. Рамиприл почти полностью метаболизируется до рамиприлата и дикетопиперазинового эфира, дикетопиперазиновой кислоты, а также глюкуронидов рамиприла и рамиприлата.
Выведение. Выведение метаболитов происходит преимущественно путем почечной экскреции. Снижение концентрации рамиприлата в плазме крови многофазное. Через мощное насыщенное связывание с АПФ и медленную диссоциацию по связи с ферментом рамиприлат демонстрирует пролонгированную терминальную фазу выведения даже при очень низких плазменных концентрациях.
Эффективный Т½ рамиприлата после приема повторных доз 5–10 мг рамиприла 1 раз в сутки составляет 13–17 ч и дольше при применении низких доз (1,25–2,5 мг). Разница обусловлена тем, что способность фермента к связыванию с рамиприлатом является насыщающей.
После приема разовой дозы ни рамиприл, ни его метаболит не выявляли в грудном молоке. Однако неизвестно, какой эффект вызывает прием повторных доз. Ссылка: (https://compendium.com.ua/info/275443/trinomija/)

Показания Триномия
вторичная профилактика осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы у взрослых пациентов в качестве заместительной терапии, когда обеспечивается адекватный контроль при терапии монокомпонентными средствами в эквивалентных терапевтических дозах.

Применение Триномия
препарат Триномия, капсулы твердые, предназначен для перорального применения. Препарат следует принимать 1 раз в сутки, желательно после еды. Капсулу следует глотать целиком, запивая достаточным количеством воды. Капсулу нельзя разжевывать, измельчать и открывать. Система закупоривания капсулы обеспечивает сохранение фармакологических свойств активных веществ.
Во время лечения препаратом Триномия не рекомендуется употреблять грейпфрутовый сок.
Взрослые. Пациенты, у которых обеспечивается адекватный контроль при терапии ацетилсалициловой кислотой, аторвастатином и рамиприлом в эквивалентных терапевтических дозах, могут перейти на терапию препаратом Триномия, капсулы твердые.
Начинать лечение следует под наблюдением врача (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Для предотвращения возникновения осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы поддерживающая доза рамиприла должна составлять 10 мг 1 раз в сутки.
Особые группы пациентов. Пациенты с почечной недостаточностью. Следует учитывать показатель клиренса креатинина при определении суточной дозы для пациентов с почечной недостаточностью:

если клиренс креатинина ≥60 мл/мин, максимальная суточная доза рамиприла должна составлять 10 мг;
если клиренс креатинина 30–60 мл/мин, максимальная суточная доза рамиприла должна составлять 5 мг.
Препарат Триномия противопоказано применять у пациентов, находящихся на гемодиализе, и/или с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл/мин) (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
Пациенты с печеночной недостаточностью. Следует с осторожностью применять препарат Триномия у пациентов с печеночной недостаточностью. Необходимо проводить функциональные пробы печени перед началом и периодически во время лечения. Пациентам, у которых развиваются симптомы или признаки повреждения печени, следует провести функциональные пробы печени. Необходимо наблюдать пациентов, у которых было выявлено повышение уровня трансаминаз, пока отклонения не будут устранены. В случае, когда уровень трансаминаз в 3 раза превышает верхнюю границу нормы, следует отменить применение препарата Триномия (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).
Кроме того, максимальная суточная доза рамиприла для этой категории пациентов должна составлять 2,5 мг.
Препарат Триномия противопоказано применять у пациентов с тяжелой или острой печеночной недостаточностью (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
Пациенты пожилого возраста. Из-за высокого риска развития побочных реакций следует с осторожностью начинать лечение пациентов пожилого возраста и очень слабых пациентов.

Противопоказания
гиперчувствительность к активным веществам или другим компонентам препарата, другим салицилатам, НПВП, другим ингибиторам АПФ или тартразину;

гиперчувствительность к сое или арахису;
астма в анамнезе или другие аллергические реакции, вызванные применением ацетилсалициловой кислоты или других нестероидных анальгетиков/противовоспалительных средств;
острые пептические язвы (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ);
гемофилия и другие нарушения свертываемости крови (тромбоцитопения, геморрагический диатез);
почечная и печеночная недостаточность тяжелой степени (см. ПРИМЕНЕНИЕ);
противопоказано пациентам, находящимся на гемодиализе (см. ПРИМЕНЕНИЕ);
сердечная недостаточность тяжелой степени, артериальная гипотензия, гемодинамически нестабильные состояния;
сочетанное применение с метотрексатом в дозе 15 мг/нед или выше (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ);
назальные полипы, связанные с астмой, которая вызвана или обостряется при применении ацетилсалициловой кислоты;
заболевания печени или постоянное повышение уровня трансаминаз в плазме крови более чем в 3 раза по сравнению с нормой, которое не имеет объяснений (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ);
период беременности и кормления грудью. Противопоказано женщинам репродуктивного возраста, которые не применяют эффективные методы контрацепции (см. Применение в период беременности и кормления грудью);
сочетанное применение с типранавиром или ритонавиром (из-за риска развития рабдомиолиза) (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ);
сочетанное применение с циклоспорином (из-за риска развития рабдомиолиза) (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ);
комбинация с метотрексатом;
ангионевротический отек в анамнезе (наследственный, идиопатический или вызванный применением ингибиторов АПФ или антагонистов рецепторов ангиотензина II);
экстракорпоральные методы лечения, которые приводят к контакту крови с отрицательно заряженными поверхностями (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ);
выраженный двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз почечной артерии единственной функционирующей почки;
рамиприл не следует применять у пациентов с гипотензивными или гемодинамически нестабильными состояниями;
дети и подростки в возрасте до 18 лет. У детей в возрасте до 16 лет при лихорадке, гриппе или ветряной оспе существует риск развития синдрома Рейе;
недавно перенесенные травмы, хирургические вмешательства.
Побочные эффекты
побочные эффекты по частоте возникновения классифицируют по таким категориям: очень часто (≥10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10 000 и <1/1000), очень редко (<1/10 000), неизвестно (частота не определена по имеющимся данным).
Ниже приведены побочные эффекты, которые могут возникать в результате монотерапии одним из активных веществ.
Ацетилсалициловая кислота
Со стороны крови и лимфатической системы: редко/очень редко — сообщалось о тяжелых кровотечениях, которые в некоторых случаях могут быть опасными для жизни, например, кровоизлияние в головной мозг, особенно у пациентов с неконтролируемой АГ и/или при одновременном применении антикоагулянтов.
Наблюдались такие виды кровотечений с возможным удлинением времени свертывания крови: носовые, кожные кровотечения, кровотечения из десен, кровотечения из урогенитального тракта (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Этот эффект может длиться от 4 до 8 дней после приема.
Со стороны пищеварительного тракта: очень часто — расстройства со стороны ЖКТ, такие как изжога, тошнота, рвота, боль в желудке и диарея. Небольшие кровопотери в желудочно-кишечном тракте (микрокровотечения); нечасто — пептические язвы, желудочно-кишечные кровотечения, железодефицитная анемия в связи со скрытым кровотечением в ЖКТ после длительного приема, воспалительные процессы в ЖКТ; очень редко — перфорация язвенной болезни. Следует немедленно сообщить врачу в случае мелены или рвоты с кровью (признаки тяжелого желудочного кровотечения).
Со стороны органов дыхания: часто — пароксизмальный бронхоспазм, выраженная одышка, ринит, заложенность носа.
Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, нарушение слуха или шум в ушах (тиннитус) и спутанность сознания могут быть симптомами передозировки (см. ПЕРЕДОЗИРОВКА).
Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто — кожные реакции; очень редко — мультиформная эритема.
Со стороны иммунной системы: редко — реакции гиперчувствительности кожи, дыхательных путей, ЖКТ, сердечно-сосудистой системы, особенно у пациентов с астмой (с последующими возможными симптомами: снижение АД, одышка, ринит, заложенность носа, анафилактический шок, отек Квинке).
Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень редко — повышение показателей функциональных проб печени.
Со стороны почек и мочевыделительной системы: очень редко — почечная недостаточность.
Метаболизм и нарушения питания: очень редко — гипогликемия. Ацетилсалициловая кислота в низких дозах снижает выведение мочевой кислоты. У восприимчивых пациентов это может вызвать приступы подагры.
Аторвастатин. Во время плацебо-контролируемых клинических исследований с применением аторвастатина с участием 16 066 пациентов (8755 принимали аторвастатин, 7311 — плацебо), которые лечились в среднем в течение 53 нед, 5,2% пациентов, принимавших аторвастатин, прекратили лечение из-за развития побочных реакций по сравнению с 4% пациентов плацебо-группы.
Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, сообщалось о повышении уровня трансаминаз в плазме крови у пациентов, принимавших аторвастатин. Эти изменения были в основном легкими, кратковременными и не требовали прекращения лечения. Клинически значимое повышение уровня трансаминаз в плазме крови (>3 раз выше верхней границы нормы) отмечали у 0,8% пациентов, принимавших аторвастатин. Такое повышение было дозозависимым и обратимым у всех пациентов.
Повышение уровня клиренса креатинина более чем в 3 раза от верхней границы нормы обычно наблюдалось у 2,5% пациентов, принимавших аторвастатин, как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы в ходе клинических исследований. Повышение уровня более чем в 10 раз от верхней границы нормы наблюдалось у 0,4% пациентов, принимавших аторвастатин (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Сообщалось о развитии таких побочных реакций при применении некоторых статинов:

половая дисфункция;
депрессия;
исключительные случаи развития интерстициальных заболеваний легких, особенно при длительном лечении (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ);
сахарный диабет: частота побочных реакций зависит от наличия или отсутствия факторов риска (уровень глюкозы натощак ≥5,6 ммоль/л, индекс массы тела >30 кг/м2, повышенный уровень ТГ, АГ в анамнезе).
Инфекционные и паразитарные заболевания: часто — назофарингит.
Со стороны крови и лимфатической системы: редко — тромбоцитопения.
Со стороны иммунной системы: часто — аллергические реакции; очень редко — анафилаксия.
Метаболизм и нарушения питания: часто — гипергликемия; нечасто — гипогликемия, увеличение массы тела, анорексия.
Со стороны психики: нечасто — кошмарные сновидения, бессонница.
Со стороны нервной системы: часто — головная боль; нечасто — головокружение, парестезии, гипестезия, дисгевзия, амнезия; редко — периферическая нейропатия.
Со стороны органа зрения: нечасто — затуманивание зрения; редко — нарушение зрения.
Со стороны органа слуха: нечасто — шум в ушах; очень редко — потеря слуха.
Со стороны органов дыхания: часто — фаринголарингеальная боль, носовое кровотечение.
Со стороны пищеварительной системы: часто — запор, метеоризм, диспепсия, тошнота, диарея; нечасто: рвота, боль в верхней и нижней части живота, отрыжка, панкреатит.
Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто — гепатит; редко — холестаз; очень редко — печеночная недостаточность.
Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто — крапивница, сыпь, зуд, алопеция; редко — ангионевротический отек, буллезный дерматит, включая мультиформную эритему, синдром Стивенса — Джонсона и токсический эпидермальный некролиз.
Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: часто — миалгия, артралгия, боль в конечностях, мышечные спазмы, отек суставов, боль в спине; нечасто — боль в шее, мышечная усталость; редко — миопатия, миозит, рабдомиолиз, тендинопатия (иногда осложненная разрывом сухожилия).
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: очень редко — гинекомастия.
Общие расстройства: нечасто — недомогание, астения, боль в груди, периферические отеки, утомляемость, пирексия.
Лабораторные показатели: часто — отклонения функциональных проб печени, повышение уровня клиренса креатинина в крови; нечасто — наличие лейкоцитов в моче.
Рамиприл. При применении рамиприла могут возникать постоянный сухой кашель и побочные реакции, связанные с артериальной гипотензией. К серьезным побочным реакциям относятся ангионевротический отек, гиперкалиемия, почечная или печеночная недостаточность, панкреатит, кожные реакции и нейтропения/агранулоцитоз.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто — ишемия миокарда, включая стенокардию или инфаркт миокарда, тахикардия, аритмия, тахикардия, периферические отеки.
Со стороны крови и лимфатической системы: нечасто — эозинофилия; редко — уменьшение количества лейкоцитов (включая нейтропению или агранулоцитоз), уменьшение количества эритроцитов, гемоглобина, тромбоцитов (тромбоцитопения); неизвестно — поражение костного мозга, панцитопения, гемолитическая анемия.
Со стороны нервной системы: часто — головная боль, головокружение; нечасто — вертиго, парестезии, агевзия, дисгевзия; редко — тремор, нарушение равновесия; неизвестно — церебральная ишемия, включая ишемический инсульт и преходящие ишемические атаки, ухудшение психомоторных навыков, ощущение жжения, паросмия.
Со стороны органа зрения: нечасто — нарушение зрения, включая нечеткость зрения; редко — конъюнктивит.
Со стороны органа слуха: редко — ухудшение слуха, шум в ушах.
Со стороны дыхательной системы: часто — непродуктивный раздражающий кашель, бронхит, синусит, одышка; нечасто — бронхоспазм, включая обострение астмы, заложенность носа.
Со стороны пищеварительной системы: часто — воспаление ЖКТ, расстройства пищеварения, дискомфорт в животе, диспепсия, диарея, тошнота, рвота; нечасто — панкреатит (в исключительных случаях при применении ингибиторов АПФ сообщалось о летальных последствиях), повышение уровня ферментов поджелудочной железы, ангионевротический отек тонкого кишечника, боль в верхней части живота, включая гастрит, запор, сухость во рту; редко — глоссит; неизвестно — афтозный стоматит.
Со стороны почек и мочевыделительной системы: нечасто — нарушения со стороны почек, в том числе ОПН, увеличение продукции мочи, усиление имеющейся протеинурии, повышение уровня мочевины в крови, повышение уровня креатинина в крови.
Со стороны кожи и подкожных тканей: часто — сыпь, в том числе макулопапулезная; нечасто — ангионевротический отек, в исключительных случаях вследствие обструкции дыхательных путей наблюдались летальные последствия; зуд, гипергидроз; редко — эксфолиативный дерматит, крапивница, онихолизис; очень редко — фотосенсибилизация; неизвестно — токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса — Джонсона, мультиформная эритема, пузырчатка, псориаз с осложнениями, псориазоформный дерматит, пемфигоидная или лихеноидная сыпь или энантема, алопеция.
Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: часто — спазмы мышц, миалгия; нечасто — артралгия.
Метаболизм и нарушения питания: часто — повышение уровня калия в крови; нечасто — анорексия, снижение аппетита; неизвестно — снижение уровня натрия в крови.
Со стороны сосудистой системы: часто — артериальная гипотензия, ортостатическое снижение АД, потеря сознания; нечасто — приливы; редко — васкулярный стеноз, гипоперфузия, васкулит; неизвестно — синдром Рейно.
Общие расстройства: часто — боль в груди, утомляемость; нечасто — пирексия; редко — астения.
Со стороны иммунной системы: неизвестно — анафилактические или анафилактоидные реакции, повышение уровня антинуклеарных антител.
Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто — увеличение количества печеночных ферментов и/или конъюгированного билирубина; редко — холестатическая желтуха, гепатоцеллюлярные нарушения; неизвестно — острая печеночная недостаточность, холестатический или цитолитический гепатит (в исключительных случаях наблюдались летальные последствия).
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: нечасто — временная эректильная дисфункция, снижение либидо; неизвестно — гинекомастия.
Со стороны психики: нечасто — депрессивное настроение, тревожность, нервозность, беспокойство, нарушения сна, включая бессонницу; редко — спутанность сознания; неизвестно — нарушение внимания. Ссылка: (https://compendium.com.ua/info/275443/trinomija/)

Особые указания
предостережение для особых групп пациентов. Рекомендуется осуществлять особенно тщательный медицинский контроль в следующих случаях:

гиперчувствительность к другим анальгетикам/противовоспалительным/жаропонижающим/противоревматическим средствам или другим аллергенам (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ);
аллергические реакции (например кожные реакции, зуд, крапивница), БА, поллиноз, отек слизистой оболочки носа (аденоидные вегетации) или другие хронические заболевания дыхательной системы (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ);
пептическая язва или желудочно-кишечное кровотечение в анамнезе (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ);
сниженная функция печени и/или почек (см. ПРИМЕНЕНИЕ);
риск развития артериальной гипотензии: у пациентов с повышенной активностью ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, транзиторной или персистирующей сердечной недостаточностью после инфаркта миокарда, у пациентов с риском возникновения сердечной или церебральной ишемии, в случае острой артериальной гипотензии необходимо проводить мониторинг АД для снижения риска развития остро выраженного снижения АД и ухудшения функции почек в связи с приемом ингибиторов АПФ (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ);
нарушение кровообращения (вазоренальная гипертензия, застойная сердечная недостаточность, дегидратация, большое оперативное вмешательство, сепсис или серьезные геморрагические осложнения);
дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы;
риск повышения уровня мочевой кислоты;
употребление алкоголя в больших количествах и/или заболевания печени в анамнезе;
период беременности: следует немедленно прекратить лечение препаратом и, в случае необходимости, начать альтернативную терапию (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ и Применение в период беременности и кормления грудью).
Ингибиторы АПФ чаще вызывают возникновение ангионевротического отека у пациентов негроидной расы, чем у пациентов других рас.
Как и другие ингибиторы АПФ, рамиприл может иметь меньшую эффективность при снижении АД у пациентов негроидной расы из-за высокой распространенности АГ с низким уровнем ренина у представителей этой расы.
Необходим мониторинг состояния пациента во время лечения в случае:

сочетанного применения с НПВП, ГКС, селективными ингибиторами обратного захвата серотонина, антиагрегантными средствами, антикоагулянтами;
сочетанного применения с ибупрофеном;
развития признаков или симптомов повреждения печени.
Оперативное вмешательство: лечение препаратом Триномия следует временно приостановить за несколько дней до большого оперативного вмешательства или в случае возникновения серьезного медицинского или хирургического состояния. При незначительных вмешательствах, таких как удаление зуба, прием препарата может влиять на длительность времени кровотечения.
Необходимо проводить особенно тщательный мониторинг состояния пациентов с почечной недостаточностью (см. ПРИМЕНЕНИЕ). Есть риск развития нарушения функции почек, особенно у пациентов с застойной сердечной недостаточностью или после трансплантации почек.
У пациентов с риском развития гиперкалиемии, то есть почечной недостаточности в возрасте >70 лет, пациентов с неконтролируемым сахарным диабетом, пациентов с такими состояниями, как дегидратация, острая сердечная недостаточность, метаболический ацидоз, у пациентов, которые сочетанно применяют соли калия, калийсберегающие диуретики или другие вещества, повышающие уровень калия в плазме крови, рекомендуется проводить регулярный мониторинг уровня калия в плазме крови (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Предупреждение об особых побочных эффектах
Со стороны печени. Следует периодически проводить функциональные пробы печени.
Со стороны скелетных мышц. Аторвастатин, как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, в редких случаях может влиять на скелетные мышцы и вызывать миалгию, миозит и миопатии, которые могут прогрессировать до рабдомиолиза, потенциально опасного для жизни состояния, характеризующегося значительно повышенным уровнем клиренса креатинина (КК) (>10 раз выше верхней границы нормы), миогемоглобинемию и миоглобинурию, которые могут привести к развитию почечной недостаточности. Если в начале лечения уровень КК значительно повышен (>5 раз выше верхней границы нормы), не следует начинать лечение. Следует прекратить применение препарата Триномия в случае клинически значимого повышения уровня КК (>10 раз выше верхней границы нормы) или в случае диагностирования или появления подозрения на рабдомиолиз. КК не следует измерять после физических нагрузок или при наличии любой возможной альтернативной причины повышения уровня КК, поскольку это затрудняет интерпретацию показателей. Если в начале лечения уровень КК значительно повышен (>5 раз выше верхней границы нормы), необходимо в течение 5–7 дней провести его повторное измерение с целью подтверждения результатов.
Риск рабдомиолиза и связанных с ним явлений (то есть миопатии) возрастает при сочетанном применении препарата Триномия с мощными ингибиторами CYP 3A4 или транспортными белками, производными фиброевой кислоты (включая гемфиброзил), эритромицином, ниацином и эзетимибом. В случае необходимости сочетанного применения этих лекарственных средств с препаратом Триномия следует тщательно взвесить пользу и риск такого лечения (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ, ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
В ходе лечения:

пациентов следует проинформировать о необходимости немедленно сообщать о боли в мышцах, судорогах или слабости, особенно если они сопровождаются недомоганием или лихорадкой;
если такие симптомы возникают во время получения пациентом лечения с применением аторвастатина, необходимо измерить уровень КК. Если эти уровни значительно повышены (>5 раз выше верхней границы нормы), следует прекратить лечение;
если симптомы со стороны мышц являются тяжелыми и вызывают ежедневный дискомфорт, следует рассмотреть возможность прекращения лечения даже на фоне повышения уровня КК в 5 раз выше верхней границы нормы;
если симптомы исчезают, а уровень КК возвращается к норме, следует рассмотреть возможность повторного применения аторвастатина или приема альтернативного статина с проведением тщательного мониторинга;
применение препарата Триномия следует прекратить в случае клинически значимого повышения уровня КК (>10 раз выше верхней границы нормы) или диагностирования или появления подозрения на рабдомиолиз.
Интерстициальные заболевания легких. В исключительных случаях при применении статинов, особенно при длительной терапии, сообщалось о развитии интерстициальных заболеваний легких (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). В случае подозрения на развитие этих заболеваний следует прекратить терапию статинами.
Сахарный диабет. Следует проводить клинический и биохимический мониторинг состояния пациентов с риском развития сахарного диабета (уровень глюкозы натощак 5,6–6,9 ммоль/л, индекс массы тела >30 кг/м2, повышенный уровень ТГ, АГ) согласно рекомендациям.
Ангионевротический отек. Сообщалось о развитии ангионевротического отека у пациентов, принимавших ингибиторы АПФ, включая рамиприл (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). В случае возникновения ангионевротического отека следует прекратить применение препарата Триномия.
Следует немедленно назначить неотложную терапию. Пациент должен находиться под наблюдением в течение по крайней мере 12–24 ч или до полного исчезновения симптомов.
Сообщалось о развитии интестинального отека у пациентов, принимавших ингибиторы АПФ, включая рамиприл (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). У этих пациентов возникала боль в животе (с тошнотой, рвотой или без таковых).
Анафилактические реакции во время десенсибилизации. Вероятность возникновения и тяжесть анафилактических и анафилактоидных реакций, вызванных ядом насекомых и другими аллергенами, повышаются при подавлении АПФ. Следует рассмотреть целесообразность временного прекращения лечения препаратом Триномия до проведения десенсибилизации.
Нейтропения/агранулоцитоз. Редко наблюдалось развитие нейтропении/агранулоцитоза, тромбоцитопении и анемии. Сообщалось о развитии угнетения функции костного мозга. Рекомендуется проводить мониторинг количества лейкоцитов. Более частый контроль следует проводить в начале лечения у пациентов с нарушением функции печени, сопутствующим коллагенозом (например красной волчанкой или склеродермией) и пациентов, принимающих другие лекарственные средства, которые могут повлиять на гематологический статус (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ, ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).
Кашель. При применении ингибиторов АПФ сообщалось о возникновении кашля. Обычно кашель имеет непродуктивный, устойчивый характер и прекращается после отмены препарата. Кашель вследствие лечения ингибитором АПФ необходимо учесть при дифференциальной диагностике кашля.
Препарат Триномия содержит лактозу. Поэтому его не следует назначать пациентам с такими редкими наследственными заболеваниями, как непереносимость галактозы, дефицит лактазы Лаппа или нарушение абсорбции глюкозы-галактозы.
Применение в период беременности и кормления грудью. Беременность. Препарат Триномия противопоказано применять у беременных, женщин, планирующих или подозревающих беременность. Следует прекратить применение препарата на весь период беременности или пока не будет подтверждено ее отсутствие (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ, ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Кормление грудью. Небольшое количество ацетилсалициловой кислоты и ее метаболитов проникает в грудное молоко.
Неизвестно, проникают ли аторвастатин или его метаболиты в грудное молоко. Кроме того, нет достаточной информации по применению рамиприла в период кормления грудью.
В связи с тем, что многие лекарственные средства проникают в грудное молоко и возможно развитие серьезных побочных реакций, женщинам, принимающим препарат Триномия, не следует кормить младенца грудью (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
Фертильность. Женщинам репродуктивного возраста рекомендуется применять эффективные методы контрацепции во время лечения (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
Дети. Препарат Триномия противопоказано применять у детей (в возрасте до 18 лет) (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или другими механизмами. Ацетилсалициловая кислота и аторвастатин не оказывают или оказывают незначительное влияние на скорость реакции при управлении транспортными средствами или другими механизмами.
В связи с содержанием рамиприла некоторые побочные эффекты (например симптомы снижения АД, такие как головокружение) могут нарушать способность пациента к концентрации внимания и скорость реакции, что является рискованным в тех ситуациях, когда эти качества имеют особенно большое значение (например при управлении транспортными средствами или другими механизмами). Это возможно особенно при переходе с лечения другими препаратами или при повышении дозы. Поэтому в течение нескольких часов после применения препарата Триномия не рекомендуется управлять транспортными средствами или другими механизмами.

Взаимодействия
ацетилсалициловая кислота: фармакодинамические и фармакокинетические взаимодействия
Антикоагулянтная и тромболитическая терапия. Ацетилсалициловая кислота повышает риск развития кровотечения при применении до или во время антикоагулянтной и тромболитической терапии. Поэтому следует наблюдать пациентов, которым требуется антикоагулянтная и тромболитическая терапия, относительно признаков наружного или внутреннего кровотечения.
Другие ингибиторы агрегации тромбоцитов. Ингибиторы агрегации тромбоцитов, такие как тиклопидин и клопидогрел, могут продлить время свертывания крови.
Другие нестероидные анальгетики/противовоспалительные средства. Эти препараты повышают риск развития желудочно-кишечных кровотечений и язв.
Системные глюкокортикоиды (за исключением гидрокортизона как заместительной терапии при болезни Аддисона). Системные глюкокортикоиды повышают риск развития желудочно-кишечных язв и кровотечения.
Алкоголь. Алкоголь повышает риск развития желудочно-кишечных язв и кровотечения.
Дигоксин. НПВП повышают концентрацию дигоксина в плазме крови. При одновременном применении с препаратом Триномия или при его отмене рекомендуется проводить мониторинг уровня дигоксина в плазме крови.
Противодиабетические средства, включая инсулин. Сочетанное применение препарата Триномия с гипогликемическими средствами, включая инсулин, повышает гипогликемический эффект этих средств. Рекомендуется проводить мониторинг уровня глюкозы в крови (см. ниже подраздел «Рамиприл: фармакодинамические и фармакокинетические взаимодействия. Меры предосторожности при применении»).
Метотрексат. Салицилаты могут вытеснять метотрексат из связей с белками плазмы крови и уменьшать его почечный клиренс, что приводит к токсическим концентрациям метотрексата в плазме крови. Одновременное применение с метотрексатом в дозе 15 мг или более в неделю противопоказано (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ). В случае приема дозы метотрексата <15 мг/нед следует проводить мониторинг функции почек и клинического анализа крови, особенно в начале лечения.
Вальпроевая кислота. Салицилаты могут вытеснять вальпроевую кислоту из связей с белками плазмы крови и уменьшать ее метаболизм путем повышения ее плазменных концентраций.
Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС). СИОЗС повышают риск развития кровотечения, в том числе желудочно-кишечного, вследствие синергического влияния.
Диуретики. НПВП могут вызвать ОПН, особенно у пациентов с дегидратацией. В случае одновременного применения препарата Триномия и диуретиков рекомендуется контролировать надлежащую гидратацию пациентов.
Урикозурические средства. Сочетанное применение с препаратом Триномия снижает эффект средств, способствующих выведению мочевой кислоты, и повышает плазменные уровни ацетилсалициловой кислоты путем снижения ее выведения.
Ингибиторы АПФ. Хотя были получены сообщения о том, что ацетилсалициловая кислота может уменьшить положительное влияние ингибиторов АПФ путем снижения синтеза вазодилататорных простагландинов, некоторые исследования показали, что негативное взаимодействие с ингибиторами АПФ возникает в случае применения высоких (то есть ≥325 мг), а не низких (то есть ≤100 мг) доз ацетилсалициловой кислоты.
Ибупрофен. Данные о возможном взаимодействии в случае сочетанного применения ацетилсалициловой кислоты и ибупрофена, который принимают длительное время, отсутствуют, хотя данные некоторых исследований показали снижение влияния на агрегацию тромбоцитов.
Циклоспорин. НПВП могут повысить нефротоксичность циклоспорина через эффекты, опосредованные почечными простагландинами. Рекомендуется проводить тщательный мониторинг функции почек, особенно у пациентов пожилого возраста.
Ванкомицин. Ацетилсалициловая кислота повышает риск возникновения ототоксичности ванкомицина.
Интерферон α. Ацетилсалициловая кислота снижает активность интерферона α.
Литий: НПВП снижают выведение лития, повышая его плазменные уровни, которые могут достичь токсичных значений. Сочетанное применение лития и НПВП не рекомендуется. Если применение такой комбинации необходимо, следует тщательно контролировать плазменные концентрации лития в начале, во время коррекции дозы и при отмене лечения.
Антациды. Антациды могут повысить почечный клиренс салицилатов путем ощелачивания мочи.
Барбитураты. Ацетилсалициловая кислота повышает плазменные уровни барбитуратов.
Зидовудин. Ацетилсалициловая кислота может повысить плазменные уровни зидовудина путем конкурентного ингибирования образования его глюкуронида или непосредственного подавления метаболизма зидовудина микросомальными ферментами печени.
Фенитоин. Ацетилсалициловая кислота может повысить плазменные уровни фенитоина.
Лабораторные исследования. Ацетилсалициловая кислота может повлиять на результаты таких анализов:

кровь: повышение уровня (биологическое) трансаминаз (АлАТ и АсАТ), ЩФ, аммиака, билирубина, ХС, КФК, дигоксина, свободного тироксина, ЛДГ, тироксинсвязывающего глобулина, ТГ, мочевой кислоты и вальпроевой кислоты; повышение уровня (аналитическое вмешательство) глюкозы, парацетамола и общего количества белков; снижение уровней (биологическое) свободного тироксина, глюкозы, фенитоина, тиреотропного гормона (ТТГ), тиреотропин-рилизинг-гормона (ТТГ-РГ), тироксина, ТГ, трийодтиронина, мочевой кислоты и клиренса креатинина; снижение уровней (аналитическое вмешательство) трансаминаз (АлАТ), альбумина, ЩФ, ХС, КФК, ЛДГ и общего количества белка;
моча: снижение уровней (биологическое) эстриола; снижение уровней (аналитическое вмешательство) 5-гидроксииндолуксусной кислоты, 4-гидрокси-3-метоксиминдальной кислоты, общего количества эстрогенов и глюкозы.
Аторвастатин: фармакодинамические и фармакокинетические взаимодействия
Влияние лекарственных средств, применяемых сочетанно, на аторвастатин. Аторвастатин метаболизируется с помощью цитохрома Р450 3А4 (CYP 3A4) и является субстратом для транспортных белков, например, печеночного транспортера захвата OATP1B1. Сочетанное применение лекарственных средств, которые являются ингибиторами CYP 3A4 или транспортными белками, может привести к повышению плазменной концентрации аторвастатина и риска развития миопатии. Риск также повышается при сочетанном применении аторвастатина с другими лекарственными средствами, которые могут вызвать миопатию, например, производными фиброевой кислоты и эзетимиба (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Ингибиторы CYP 3A4. Как отмечалось, мощные ингибиторы CYP 3A4 вызывают значительное повышение концентрации аторвастатина (см. табл. 1 и соответствующую информацию ниже). По возможности следует избегать сочетанного применения сильнодействующих ингибиторов CYP 3A4 (например циклоспорина, телитромицина, кларитромицина, делавирдина, стирипентола, кетоконазола, вориконазола, итраконазола, позаконазола и ингибиторов протеазы ВИЧ, включая ритонавир, лопинавир, атазанавир, индинавир, дарунавир и т.д.). В случаях, когда нельзя избежать сочетанного применения этих лекарственных средств с аторвастатином, рекомендуется проводить надлежащий клинический мониторинг состояния пациента (см. табл. 1).
Умеренные ингибиторы CYP 3A4 (например эритромицин, дилтиазем, верапамил и флуконазол) могут повышать плазменные концентрации аторвастатина (см. табл. 1). При сочетанном применении эритромицина со статинами наблюдался повышенный риск развития миопатии. Исследование взаимодействий, которые оценивали эффект амиодарона или верапамила на аторвастатин, не проводились. Амиодарон и верапамил, как известно, ингибируют активность CYP 3A4, и сочетанное применение с аторвастатином может привести к увеличению экспозиции аторвастатина.
Поэтому при сочетанном применении с умеренными ингибиторами CYP 3A4 рекомендуется проводить соответствующий клинический мониторинг состояния пациента. Надлежащий клинический мониторинг рекомендуется после начала лечения или после коррекции дозы ингибитора.
Индукторы CYP 3A4. Сочетанное применение аторвастатина с индукторами цитохрома CYP 3A (такими как эфавиренз, рифампицин, зверобой продырявленный) может вызвать переменное снижение плазменных концентраций аторвастатина. Из-за двойного взаимодействия рифампицина (индуцирование цитохрома CYP 3A и ингибирование печеночного транспортера захвата OATP1B1) рекомендуется одновременное начало применения аторвастатина и рифампицина, поскольку отсроченный прием аторвастатина после приема рифампицина ассоциируется со значительным снижением плазменных концентраций аторвастатина. Однако влияние рифампицина на концентрации аторвастатина в гепатоцитах неизвестно, следовательно, в тех случаях, когда нельзя избежать одновременного применения, рекомендуется проводить тщательный клинический мониторинг их эффективности у пациентов.
Ингибиторы транспортных белков. Ингибиторы транспортных белков (например циклоспорин) могут повышать системную экспозицию аторвастатина (см. табл. 1). Влияние ингибирования печеночных транспортеров захвата на концентрации аторвастатина в гепатоцитах неизвестно. В случаях, когда нельзя избежать одновременного применения, рекомендуется проводить клинический мониторинг эффективности (см. табл. 1).
Гемфиброзил/производные фиброевой кислоты. Применение фибратов в качестве монотерапии иногда ассоциируется с возникновением реакций со стороны мышечной системы, включая рабдомиолиз. При одновременном применении производных фиброевой кислоты и аторвастатина риск появления таких явлений возрастает. В случаях, когда сочетанного применения избежать нельзя, рекомендуется проводить клинический мониторинг состояния пациента (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Эзетимиб. Применение эзетимиба в качестве монотерапии ассоциируется с возникновением реакций со стороны мышечной системы, включая рабдомиолиз. При одновременном применении эзетимиба и аторвастатина риск появления таких явлений возрастает. Рекомендуется проводить надлежащий клинический мониторинг состояния таких пациентов.
Колестипол. При одновременном применении колестипола и аторвастатина плазменные концентрации аторвастатина и его активных метаболитов снижались (примерно на 25%). Однако липидные эффекты были выше в случае сочетанного приема аторвастатина и колестипола, чем в случае применения любого лекарственного средства в качестве монотерапии.
Фузидовая кислота. Исследование взаимодействий аторвастатина и фузидовой кислоты не проводились. Как и при применении других статинов при одновременном приеме аторвастатина и фузидовой кислоты в течение постмаркетингового периода сообщалось о развитии реакций со стороны мышечной системы, включая рабдомиолиз. Механизм этого взаимодействия неизвестен. Следует проводить тщательный мониторинг состояния пациентов, при этом может потребоваться временная приостановка лечения аторвастатином.
Влияние аторвастатина на лекарственные средства, применяемые сочетанно
Дигоксин. При сочетанном применении многократных доз дигоксина и 10 мг аторвастатина отмечалось небольшое повышение концентрации дигоксина в равновесном состоянии. Следует проводить тщательный мониторинг состояния пациентов, принимающих дигоксин.
Пероральные контрацептивы. Сочетанное применение аторвастатина с пероральными контрацептивами приводит к повышению плазменных концентраций норэтистерона и этинилэстрадиола.
Варфарин. Во время клинического исследования у пациентов, получавших длительную терапию варфарином, сочетанное применение аторвастатина в дозе 80 мг/сут и варфарина вызвало небольшое сокращение протромбинового времени почти на 1,7 с в течение первых 4 дней приема, которое вернулось к норме в течение 15 дней лечения аторвастатином. Хотя очень редко сообщалось о случаях клинически значимого антикоагулянтного взаимодействия, необходимо определять протромбиновое время до начала терапии аторвастатином у пациентов, получающих антикоагулянты кумаринового ряда, и довольно часто в начале лечения для обеспечения отсутствия существенных изменений протромбинового времени. После регистрации стабильного протромбинового времени можно проводить его мониторинг с периодичностью, которая обычно рекомендуется для пациентов, получающих непрямые антикоагулянты. При прекращении лечения препаратом Триномия следует повторить ту же процедуру. Терапия аторвастатином не ассоциировалась с возникновением кровотечения или изменениями протромбинового времени у пациентов, не принимающих антикоагулянты.
Таблица 1. Влияние сочетанного применения лекарственных средств на фармакокинетику аторвастатина

Сочетанное применение лекарственных средств и режим дозирования    Аторвастатин
Доза, мг    Изменения AUC&    Клинические рекомендации#
Типранавир 500 мг 2 раза в сутки/ритонавир 200 мг 2 раза в сутки в течение 8 дней (с 14-го по 21-й)    40 мг в 1-й день, 10 мг на 20-й день    ↑ 9,4 раза    Применение препарата Триномия противопоказано в таких случаях
Циклоспорин 5,2 мг/кг/сут стабильная доза    10 мг 1 раз в сутки в течение 28 дней    ↑ 8,7 раза
Лопинавир 400 мг 2 раза в сутки/ритонавир 100 мг 2 раза в сутки в течение 14 дней    20 мг 1 раз в сутки в течение 4 дней    ↑ 5,9 раза    Специальных рекомендаций нет. При превышении дозы аторвастатина 20 мг рекомендуется клинический мониторинг состояния пациентов
Кларитромицин 500 мг 2 раза в сутки в течение 9 дней    80 мг 1 раз в сутки в течение 8 дней    ↑ 4,4 раза
Саквинавир 400 мг 2 раза в сутки/ритонавир (300 мг 2 раза в сутки с 5-го по 7-й день, повышать до 400 мг 2 раза в сутки на 8-й день), а также с 5-го по 18-й день, 30 мин после введения аторвастатина    40 мг 1 раз в сутки в течение 4 дней    ↑ 3,9 раза     
Дарунавир 300 мг 2 раза в сутки/ритонавир 100 мг 2 раза в сутки в течение 9 дней    10 мг 1 раз в сутки в течение 4 дней    ↑ 3,3 раза
Итраконазол 200 мг 1 раз в сутки в течение 4 дней    40 мг разовая доза    ↑ 3,3 раза
Фосампренавир 700 мг 2 раза в сутки/ритонавир 100 мг 2 раза в сутки в течение 14 дней    10 мг 1 раз в сутки в течение 14 дней    ↑ 2,5 раза
Фосампренавир 1400 мг 2 раза в сутки в течение 14 дней    10 мг 1 раз в сутки в течение 4 дней    ↑ 2,3 раза
Нелфинавир 1250 мг 2 раза в сутки в течение 14 дней    10 мг 1 раз в сутки в течение 28 дней    ↑ 1,7 раза    Специальных рекомендаций нет
Сок грейпфрута 240 мл 1 раз в сутки*    40 мг разовая доза    ↑ 37%    Одновременное употребление большого количества сока грейпфрута и применение аторвастатина не рекомендуется
Дилтиазем 240 мг 1 раз в сутки в течение 28 дней    40 мг разовая доза    ↑ 51%    После начала приема или после коррекции дозы дилтиазема рекомендуется проводить соответствующий клинический мониторинг состояния пациентов
Эритромицин 500 мг 4 раза в сутки в течение 7 дней    10 мг разовая доза    ↑ 33%    Рекомендуется соответствующий клинический мониторинг состояния пациентов
Амлодипин 10 мг разовая доза    80 мг разовая доза    ↑ 18%    Специальных рекомендаций нет
Циметидин 300 мг 4 раза в сутки в течение 2 нед    10 мг 1 раз в сутки в течение 4 нед    ↓ менее чем на 1%
Антацидная суспензия магния и алюминия гидроксида 30 мл 4 раза в сутки в течение 2 нед    10 мг 1 раз в сутки в течение 4 нед    ↓ 35%^
Эфавиренз 600 мг 1 раз в сутки в течение 14 дней    10 мг в течение 3 дней    ↓ 41%
Рифампин 600 мг 1 раз в сутки в течение 7 дней (сочетанное применение)    40 мг разовая доза    ↑ 30%    В случае, когда сочетанного применения аторвастатина с рифампином невозможно избежать, рекомендуется проводить клинический мониторинг пациентов
Рифампин 600 мг 1 раз в сутки в течение 5 дней (отдельные дозы)    40 мг разовая доза    ↓ 80%
Гемфиброзил 600 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней    40 мг разовая доза    ↑ 35%    Рекомендуется клинический мониторинг пациентов
Фенофибрат 160 мг 1 раз в сутки в течение 7 дней    40 мг разовая доза    ↑ 3%

&Данные, указанные в количестве раз, представляют собой простое соотношение между сочетанным применением и монотерапией аторвастатином (то есть 1 раз = без изменений). Данные, указанные в процентах, представляют собой различия в монотерапии аторвастатином (то есть 0% = без изменений).
#См. ПРОТИТВОПОКАЗАНИЯ, ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ, ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ для определения клинической значимости.
*Содержит один или более компонентов, которые ингибируют CYP 3A4 и могут повысить плазменные концентрации лекарственных средств, метаболизирующихся с помощью CYP 3A4. Употребление 1 стакана сока грейпфрута (240 мл) также приводит к уменьшению AUC активного ортогидроксиметаболита на 20,4%. Большое количество сока грейпфрута (более 1,2 л в день в течение 5 дней) увеличивало AUC аторвастатина в 2,5 раза и площадь его активного метаболита.
^Полная эквивалентная активность аторвастатина.
Увеличение обозначается как «↑», уменьшение как «↓».
Таблица 2. Влияние аторвастатина на фармакокинетику лекарственных средств, применяемых сочетанно

Доза аторвастатина и режим дозирования    Лекарственные средства, применяемые одновременно
Лекарственное средство/доза, мг    Изменения AUC&    Клинические рекомендации
80 мг 1 раз в сутки в течение 10 дней    Дигоксин 0,25 мг 1 раз в сутки в течение 20 дней    ↑ 15%    Следует проводить соответствующее наблюдение пациентов, принимающих дигоксин
40 мг 1 раз в сутки в течение 22 дней    Контрацептив для перорального применения 1 раз в сутки в течение 2 мес:
норэтистерон 1 мг;
этинилэстрадиол 35 мкг    ↑ 28%
↑ 19%    Специальных рекомендаций нет
80 мг 1 раз в сутки в течение 15 дней    Феназон 600 мг однократная доза*    ↑ 3%

&Данные, указанные в процентах, представляют собой различия в монотерапии аторвастатином (то есть 0% = без изменений).
*Сочетанное применение многократных доз аторвастатина и феназона показало незначительное влияние или его отсутствие на клиренс феназона.
Увеличение обозначается как «↑», уменьшение как «↓».
Рамиприл: фармакодинамические и фармакокинетические взаимодействия
Комбинации, которые противопоказаны. Экстракорпоральные методы лечения приводят к контакту крови с отрицательно заряженными поверхностями, такие как диализ или гемофильтрация с использованием определенных мембран с высокой гидравлической проницаемостью (например полиакрилонитрильные мембраны) и аферез ЛПНП с применением декстрана сульфата, из-за повышенного риска развития тяжелых анафилактических реакций (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ). Если существует необходимость в таком лечении, следует рассмотреть возможность использования другого типа мембраны для диализа или другого класса гипотензивных средств.
Меры предосторожности при применении
Соли калия, гепарин, калийсберегающие диуретики и другие активные вещества, которые повышают уровень калия в плазме крови (в том числе, антагонисты ангиотензина II, триметоприм, такролимус): возможно возникновение гиперкалиемии, поэтому следует проводить тщательный мониторинг уровня калия в плазме крови.
Гипотензивные средства (например, диуретики) и другие вещества, которые могут снизить АД (например нитраты, трициклические антидепрессанты, анестетики, алкоголь в больших количествах, баклофен, альфузозин, доксазозин, празозин, тамсулозин, теразозин): следует ожидать повышения риска развития артериальной гипотензии.
Вазопрессорные симпатомиметики и другие вещества (например изопротеренол, добутамин, допамин, эпинефрин), которые могут снизить гипотензивный эффект рамиприла: рекомендуется проводить мониторинг АД.
Аллопуринол, иммунодепрессанты, кортикостероиды, прокаинамид, цитостатики и другие вещества, которые могут изменить количество клеток крови: повышенная вероятность развития гематологических реакций (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Соли лития: экскреция лития может быть уменьшена при применении ингибиторов АПФ, что может привести к повышению токсичности лития. Следует проводить мониторинг уровня лития.
Противодиабетические средства, включая инсулин: возможно возникновение гипогликемических реакций. Рекомендуется проводить мониторинг уровня глюкозы в крови.

Передозировка
ацетилсалициловая кислота. При хронической передозировке ацетилсалициловой кислоты наиболее характерными нарушениями со стороны ЦНС являются: сонливость, головокружение, спутанность сознания или тошнота (салицилизм). Об острой интоксикации ацетилсалициловой кислотой свидетельствует выраженное изменение кислотно-щелочного баланса. Даже в пределах терапевтических доз повышение частоты дыхания приводит к развитию дыхательного алкалоза, который компенсируется увеличением почечной экскреции гидрокарбоната для поддержания нормального уровня рН в крови. При применении токсических доз компенсация не является достаточной, и уровень рН крови, а также концентрация гидрокарбоната снижаются. Парциальное давление углекислого газа (рСО2) в плазме крови периодически может быть в норме. Такое состояние — это метаболический ацидоз, хотя он является комбинацией респираторного и метаболического ацидоза. Его вызывают угнетение дыхания в связи с приемом токсичных доз и накоплением кислот, частично из-за их сниженного выделения почками (серная и фосфорная кислота, а также салициловая кислота, молочная кислота, ацетоуксусная кислота и другие) и как результат тяжелых нарушений углеводного обмена. Кроме того, наблюдаются электролитный дисбаланс и значительные потери калия.
Симптомы острой интоксикации. Кроме нарушения кислотно-щелочного баланса и обмена электролитов (например потеря калия), гипогликемии, кожной сыпи и желудочно-кишечного кровотечения, выявляют ряд других симптомов, а именно гипервентиляцию, шум в ушах, тошноту, рвоту, расстройство зрения и слуха, головную боль, головокружение и дезориентацию. При значительной передозировке (более 400 мкг/мл) развиваются делирий, тремор, респираторный дистресс-синдром, повышенное потоотделение, обезвоживание, гипертермия и кома. В случае летальной интоксикации смерть обычно вызвана отсутствием функции дыхательного центра.
Лечение интоксикации. Лечение острой интоксикации, вызванной передозировкой ацетилсалициловой кислоты, определяется степенью тяжести и клиническими симптомами интоксикации. Применяются общепринятые меры с целью уменьшения всасывания активного вещества, восстановления водного и электролитного баланса, а также возобновления регуляции температуры тела и дыхания. Мероприятия должны быть направлены на выведение активного вещества и нормализацию кислотно-щелочного и электролитного баланса. Вместе с введением р-ров натрия бикарбоната и калия хлорида назначают диуретики. рН мочи должен быть в норме для повышения степени ионизации салициловой кислоты, что снижает канальцевую реабсорбцию. Рекомендуется проводить контроль показателей крови (уровень рН, рСО2, бикарбоната, калия). В тяжелых случаях проводят гемодиализ.
В случае подозрения на передозировку следует наблюдать пациента в течение 24 ч, поскольку появление симптомов передозировки и салицилатов в плазме крови занимает несколько часов.
Аторвастатин. Специфического лечения передозировки аторвастатина нет. В случае передозировки пациента необходимо лечить симптоматически и при необходимости проводить поддерживающие мероприятия. Следует проводить функциональные пробы печени и мониторинг уровня КК в плазме крови. Из-за высокой степени связывания аторвастатина с белками плазмы крови не следует ожидать значительного усиления клиренса аторвастатина с помощью гемодиализа.
Рамиприл. Симптомы, связанные с передозировкой ингибиторов АПФ, могут включать чрезмерное расширение периферических сосудов (с выраженной артериальной гипотензией, шоком), брадикардию, электролитный дисбаланс и почечную недостаточность. Пациента нужно тщательно наблюдать. Лечение должно быть симптоматическим и поддерживающим. Поддерживающие мероприятия включают первичную детоксикацию (промывание желудка, прием абсорбентов) и меры по восстановлению гемодинамической стабильности, включающие применение агонистов α1-адренорецепторов или ангиотензина II (ангиотензинамид). Рамиприлат, активный метаболит рамиприла, незначительно выводится из общего кровообращения путем гемодиализа.

Условия хранения
не требуются особые условия хранения. Ссылка: (https://compendium.com.ua/info/275443/trinomija/)